Can Res重磅┃HACE1通過抑制GTPases，可有效防止肺癌的發(fā)生

蛋白翻譯后修飾（post-translational modification， PTM），是指在 mRNA 被翻譯成蛋白之后，對蛋白上個別氨基酸殘基進(jìn)行共價修飾的過程。

目前已知的蛋白質(zhì)共價修飾方式多達(dá)數(shù)百種，常見的翻譯后修飾也有數(shù)十種之多，泛素化就其中一類。HACE1是一種E3泛素連接酶，在腫瘤生物學(xué)和組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。HACE1的丟失或突變與各種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，但其潛在機(jī)制尚未確定。

7月15日，Cancer Research（IF=9.727）在線發(fā)表HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases為題的文章，作者來自奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所的Melanie Kogler。在研究中發(fā)現(xiàn)，HACE1在人類肺癌中經(jīng)常發(fā)生突變；而在小鼠中，HACE1的缺失導(dǎo)致KRasG12D驅(qū)動的肺腫瘤進(jìn)展加快。癌基因GTPase RAC1表達(dá)的降低可部分降低Hace1-/-肺腫瘤的進(jìn)展。RAC2是H泛素化ACE1的一種新型泛素化靶標(biāo)，可以彌補(bǔ)HACE1缺陷型腫瘤中沒有其同源RAC1的缺陷，但在HACE1表達(dá)量高的腫瘤中則不然。在肺癌患者中，HACE1表達(dá)的增加與RAC1和RAC2的水平降低以及生存期延長相關(guān)，而RAC1和RAC2的表達(dá)升高與預(yù)后不良相關(guān)。這項工作將HACE1定義為RAC家族GTPases在肺癌發(fā)展中的致癌活性的重要調(diào)節(jié)劑。

研究結(jié)果表明，抑癌基因HACE1的突變破壞了其作為人和鼠類肺癌RAC家族GTPases致癌活性調(diào)節(jié)劑的作用。

基于以前的研究表明，HACE1的缺失會使小鼠更容易發(fā)生腫瘤，說明了HACE1具有腫瘤抑制的功能。此后，多項獨(dú)立研究表明，HACE1在不同類型的人類癌癥中發(fā)生突變或確實，會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，包括骨肉瘤，B細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)腸癌，胃癌和乳腺癌。此外，HACE1的低表達(dá)與骨肉瘤，肝細(xì)胞癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的總體存活率低有關(guān)。最近的報道中，HACE1缺陷型的小鼠由于TNFR1信號失調(diào)和過度誘導(dǎo)RIPK3依賴的壞死性皮炎而顯示出對炎癥驅(qū)動的結(jié)腸癌的敏感性增加。

RAC1是一種小GTP酶，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，運(yùn)動，應(yīng)激反應(yīng)或活性氧（ROS）的產(chǎn)生。RAC1屬于小GTP結(jié)合蛋白的RAS超家族，其中還包括RAC2和RAC3。這三種蛋白質(zhì)的氨基酸序列90％相同，但是具有不同的組織特異性表達(dá)譜。RAC1被廣泛表達(dá)，RAC2的表達(dá)主要局限于造血細(xì)胞，RAC3廣泛表達(dá)在大腦中。

（圖：RAC1、RAC2和RAC3氨基酸序列）

在皮膚癌，胰腺癌和KRasG12D驅(qū)動的肺癌動物模型中，RAC1的缺失會阻礙腫瘤的發(fā)生。相反，RAC1和RAC2的過度活化可以促進(jìn)乳腺癌和黑素瘤等多種癌癥的發(fā)生。當(dāng)GTP-RAC1與NADPH氧化酶復(fù)合物結(jié)合時，表現(xiàn)出優(yōu)先泛素化并驅(qū)動蛋白酶體降解。因此，HACE1缺陷細(xì)胞顯示出RAC1的激活失控，遺傳毒性細(xì)胞ROS水平升高，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，DNA損傷和細(xì)胞周期蛋白D1介導(dǎo)的過度增殖。此外，HACE1可以介導(dǎo)NRF2的激活，從而增強(qiáng)HACE1在控制細(xì)胞氧化應(yīng)激的功能。

在這里，研究調(diào)查了HACE1在KRasG12D驅(qū)動的肺腫瘤中的作用，并揭示了在沒有HACE1的情況下，RAC1和RAC2在肺腫瘤的發(fā)病機(jī)制中失活的關(guān)鍵作用。另一方面，在肺癌患者中，HACE1表達(dá)的增加與存活時間延長相關(guān)，而RAC1和RAC2的表達(dá)升高與預(yù)后不良相關(guān)，這突出表明HACE1和RAC系列GTPases是治療肺部疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素和潛在靶標(biāo)癌癥。

體內(nèi)外數(shù)據(jù)統(tǒng)一表明，HACE1缺陷型小鼠的肺腫瘤發(fā)生與RAC1活性升高和ROS水平升高有關(guān)。當(dāng)RAC1繼續(xù)表達(dá)時，沒有觀察到RAC2對肺腫瘤發(fā)生的任何顯著影響。但是，RAC2在RAC1和HACE1均被消融的情況下會促進(jìn)肺腫瘤發(fā)生。這些數(shù)據(jù)表明，RAC2通常僅在驅(qū)動肺細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生中起邊際作用，這可能是由于與RAC1相比表達(dá)水平低得多。

參考文獻(xiàn)：Kogler Melanie,Tortola Luigi,Negri Gian Luca et al. HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases.[J] .Cancer Res., 2020, 80: 3009-3022.

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